Sind die Tage der Stabi-Zuschläge bei Phytopharmaka gezählt?

Die EMA hat sich in ihren „Questions and answers on herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products” (EMA/HMPC/41500/2010 Rev. 1) unter anderem mit den sogenannten Stabilitätszuschläge befasst. Sie sind bei der Herstellung von pflanzlichen Arzneimitteln gängige Praxis, wenn für einen gewählten Marker keine hinreichende Stabilität gezeigt werden kann. In dem Q&A-Papier, Frage Nr. 26, beschränkt die EMA diese Option nun aber auf die sogenannten „standardisierten“ Extrakte. Das ist besonders vor dem Hintergund der traditionellen Phytopharmaka (THMPs) beachtenswert.

Was also ist zu tun, wenn sich über den ausgewählten Marker bei der Prüfung auf Haltbarkeit keine ausreichende Laufzeit für das Produkt darstellen lässt? Grundsätzlich bleiben drei Optionen:

  • die Suche nach einem alternativen Marker,
  • eine Ausweitung der Spezifikationsgrenzen, oder
  • die Etablierung eines sog. Stabilitätszuschlages.

Bei etablierten Pflanzen bzw. Pflanzeneextrakten bleibt oft nicht die Wahl eines alternativen Markers. Wurde bislang recht strikt auf die Einhaltung der schon erweiterten Spezifikationsgrenze von +/- 10% vom Startwert geachtet, so blieb oft nur der Weg über den Stabilitätszuschlag. Das Q&A-Papier der EMA beschränkt in der Beantwortung der Frage diese Zuschläge nun rein auf die standardisierten Extrakte, also pflanzliche Wirkstoffe, die im Grunde wie chemisch-definierte Wirkstoffe aufzufassen sind. Damit sind im Umkehrschluss die „quantifizierten“ und „anderen“ Extrakte ausgeschlossen. In Konsequenz daraus, wäre dieser Weg für registrierte traditionelle Phytopharmaka dadurch verschlossen!

Ich habe das mit Vertretern der deutschen Zulassungsbehörde BfArM am Rande von Veranstaltungen diskutiert: Die Antworten gingen in die Richtung, dass man bei traditionellen Produkten viel eher den Weg der Aufweitung der Spezifikationsgrenzen im Sinne der „Quality guideline“ (CPMP/QWP/2819/00 Rev 1) akzeptieren würde. Die Auswahl eines geeigneten analytischen Markers bleibt zwar immer noch die erste Wahl, um die Stabilität des pflanzlichen Arzneimittels nachzuweisen. Wenn man aber belegen kann - durch eine überzeugende Argumentation und unterlegt durch entsprechende Daten - dass ein geeigneter Marker nicht vorhanden oder quantifizierbar ist, dann würde die Behörde einer Aufweitung der Spezifikationen den Vorrang geben.

Das käme geradezu einer Art Paradigmenwechsel in der Zulassungspraxis gleich! Und ich finde, dass macht tatsächlich auch Sinn.

Bei den traditionell registrierten Phytopharmaka (in Deutschland gemäß § 39 a-d AMG) beruht der Nachweis der Wirksamkeit auf dem Beleg der Tradition. Erhöht man nun einseitig die Dosis durch den Stabilitätszuschlag, so verlässt man wohlmöglich das tradierte pharmakologische Fenster - zu Lasten der Arzneimittelsicherheit. Einen größerer Abfall eines „active markers“ (quantifizierte Extrakte), oder „analytical markers“ (andere Extrakte) wäre dagegen leichter zu vertreten. Nebenbei hätte die Akzeptanz aufgeweiteter Spezifikationsgrenzen seitens der Behörde auch einen kaufmännischen Effekt: Die unnötige Belastung der Herstellkosten (cost of goods sold, COGS) durch einen Stabilitätszuschlag auf den Extrakt würde vermieden. Und das kann einen echten Wettbewerbsvorteil bedeuten.

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