Praxisnahe Umsetzung von On-going-Stabilitätsprüfungen

Pharmind, 8/2007, S. 920-923

Die praktische Umsetzung der On-going-Stabilitätsprüfungen ist weiter Diskussionsthema der Fachkreise in pharmazeutischen Unternehmen, bei Lohnherstellern und Lohnprüflaboren sowie den Überwachungsbehörden. Besonders die Auslegung der gegebenen Möglichkeiten zur Reduktion des Aufwandes und damit der produktbezogenen Kosten führt noch zu Verunsicherungen. Konkrete Rückmeldungen von den Überwachungsbehörden, etwa im Zuge von Inspektionen, fehlen weitgehend noch.

Der nachfolgende Artikel soll in erster Linie die praktischen Aspekte bei der Umsetzung der On-going-Stabilitätsprüfungen beleuchten und damit dem verantwortlichen Fachpersonal Hilfestellung bei der Umsetzung geben. Eine sinnvolle und geschickte Planung des Prüfprogramms ermöglicht weitreichende Einsparungen an Aufwand und Kosten.

Einleitung

Per 01.01.2006 ist das überarbeitete Kapitel 1 des EU GMP-Leitfadens in Kraft getreten. Darin wird unter Punkt 1.5 der jährlich zu erstellende Product Quality Review (PQR) für alle in Verkehr befindlichen Produkte verbindlich gefordert. Zu dieser kontinuierlichen Analyse der Konsistenz und Validität des gesamten Herstellprozesses zählt auch die unter Punkt VII aufgeführte Bewertung einer Stabilitätsprüfung (stability monitoring).

Diese On-going-Stabilitätsprüfungen werden in dem ebenfalls aktualisierten Kapitel 6 des EU GMP-Leitfadens, in Kraft seit 01.06.2006, eingehender spezifiziert.

Damit rücken diese Stabilitätsprüfungen in den direkten Fokus der Überwachung im Sinne von § 64 AMG. Bereiche der Qualitätskontrolle, etwa die Qualifizierung des speziellen Equipments für die Stabilitätsprüfung, wie beispielsweise Klimalagerschränke, werden nun Thema bei den Inspektionen.

Externe Labore, die mit der Durchführung der On-going-Stabilitätsprüfung beauftragt werden, müssen in die Herstellungserlaubnis (§ 13 AMG) aufgenommen werden. Die Verträge zur Prüfung im Auftrag (Verantwortungsabgrenzungsverträge) sind dahingehend einer Revision zu unterziehen oder zu installieren. Die Sachkundige Person des herstellenden, beziehungsweise beauftragenden Betriebes muss sicherstellen, dass die Untersuchungen entsprechend den GMP-Anforderungen umgesetzt werden, beispielsweise durch ein Audit.

Festzuhalten ist also, dass sich die On-going-Stabilitätsprüfungen in ihrem regulatorischen und rechtlichen Umfeld von den übrigen Stabilitätsprüfungen, die im Zusammenhang mit der Zulassung oder Registrierung von Arzneimitteln an die Bundesoberbehörde, BfArM, berichtet werden, unterscheiden (vgl. auch Tabelle 1).

Die Anforderungen gelten allerdings nur für Arzneimittel, die sich derzeit im Markt befinden. Beispielsweise ist bei ruhenden Zulassungen eine Durchführung der On-going-Stabilitätsprüfungen nicht gefordert.

Anforderungen an die On-going-Stabilitätsprüfung

Die grundsätzlichen Anforderungen sind in der Literatur bereits umfassend vorgestellt und diskutiert worden.In der folgenden Übersicht werden die verbindlichen Anforderungen an die On-going-Stabilitätsstudie deshalb nur stichwortartig aufgeführt:

  • Gefordert für alle Arzneimittel/Darreichungsformen, grundsätzlich keine Erleichterung für Homöopathika, Phytopharmaka etc.
  • Gilt für alle Fertigprodukte und bei Bedarf auch Bulkwaren (beispielsweise bei längerer Lagerung oder Transport). Hilfs- und Wirkstoffe werden hier nicht betrachtet.
  • Grundsätzlich jedes Produkt, für jede Dosierung und Packungsgröße, oder (Primär-) Packungsart/Packmittel.
  • Kontinuierlich eine Charge pro Jahr; bzw. jede Charge, wenn nicht mindestens eine Charge pro Jahr produziert wird.
  • Prüfung unter "Normalbedingungen" (25°C / 60 % r. F.) über die Dauer der gemeldeten Haltbarkeit.

Prüfungen nach Lagerung unter erschwerten Bedingungen ("intermediate-" und "accelerated testing") sind nur im Bedarfsfall und nach eigenem Ermessen durchzuführen. Hat etwa ein Lieferantenwechsel für den Wirkstoff stattgefunden und ist daher (trotz Entsprechen der Spezifikation) eine Veränderung im Verunreinigungsspektrum nicht auszuschließen, kann nach sechs Monaten Lagerung bei 40°C / 75 % r. F. (accelerated conditions) eine Überprüfung der Abbauprodukte mit der jeweiligen Methode zur Reinheitsprüfung zusätzliche Sicherheit geben.

Grundsätzlich sollten alle Entscheidungen, das Prüfprogramm sowie die Prüffrequenz und Auswahl der Prüfmuster betreffend, zielgerichtet erfolgen. Die On-going-Studie soll belegen, dass das Produkt über die Dauer seiner ausgewiesenen Haltbarkeit die Qualität besitzt, wie sie bei Einreichung der Zulassungs-/ Registrierungsunterlagen definiert worden war. Dabei sollen nachteilige Einflüsse, etwa bei Lieferantenwechseln etc. rechtzeitig aufgedeckt werden.

Dieses Vorgehen impliziert aber auch, dass das Prüfprogramm zumindest bei der jährlichen Neuaufnahme den aktuellen Gegebenheiten angepasst werden kann.

Einsparpotenziale

Unter Punkt 6.28 des EU GMP-Leitfadens wird ausdrücklich bestätigt, dass sich das Prüfprogramm der On-going-Studie von der gemeldeten Haltbarkeits-Spezifikation unterscheiden kann, gerade auch im Sinne einer Reduktion. Hat sich gezeigt, dass ein Prüfparameter unkritisch ist, beispielsweise im Zuge der Commitment-Studien (Follow-up) oder später bei bereits vorliegenden On-going-Studien, kann die Prüffrequenz gesenkt werden.

Das Beispiel in Tabelle 2 verdeutlicht dies. Dabei wird zunächst die Prüffrequenz einzelner Parameters reduziert.

Insgesamt ergibt sich in diesem Beispiel bereits eine Reduktion der erforderlichen Prüfungen um rund 50% (30°C/65 % r. F. nicht berücksichtigt). Zu beachten ist, dass zum Ende der Haltbarkeit sinnvollerweise noch einmal alle Prüfparameter kontrolliert werden sollten (hier U60), um die Stabilität über die gemeldete Haltbarkeitsdauer zu belegen.

Weiterhin können die Empfehlungen der Richtlinie zu "Bracketing and Matrixing" angewendet werden. Ist das Präparat in verschiedenen Wirkstoffstärken (bei identischer Matrix) und Packungsgrößen am Markt, so können hier beispielsweise die Empfehlungen zum "Bracketing" Anwendung finden.

Das Bracketing sieht vor, dass bei mehr als zwei Größen jeden Parameters nur die (extremen) Rahmengrößen geprüft werden.

Dies gibt die Anforderungen der Richtlinie wieder. Sollte das Beispiel-Produkt aus Tab. 3 – eine identische Bulkware vorausgesetzt – in Blistern zu 10 Tabletten bei identischem Primärpackmittel konfektioniert sein, so ist mit einem Einfluss des Sekundärpackmittels kaum zu rechnen. Daher wäre die Prüfung an nur einer einzigen Packungsgröße (für 50 und 100 mg) ausreichend. Analog gilt dies für Mehrfachdosenbehältnisse, wobei im Sinne einer "worst case"-Betrachtung nur der empfindlichste Behältertyp geprüft werden müsste.

Im zuletzt genannten (idealtypischen) Beispiel ließe sich somit insgesamt eine Reduktion der Prüfungen auf 2 von 9 mit einhergehender Kostenersparnis erreichen.

Eine Einzelfallbetrachtung bleibt jedoch in jedem Fall notwendig.

Oft wird auch die Vermengung der On-going- mit dem Follow-up- (Commitment-) Studien diskutiert. Dabei ist festzuhalten, dass grundsätzlich die Daten, die im Zuge der Follow-up-Studien generiert werden, auch zur Beurteilung im Sinne des Punktes VII im PQR herangezogen werden können. Im Umkehrschluss bedeutet dies aber, dass die Prüfungen den gemeldeten Umfang (Laufzeit-Spezifikation) haben müssen. Einsparungen, wie sie oben diskutiert wurden, sind dann nur begrenzt möglich.

Würde im Zulassungsverfahren erklärt, dass nach der Markteinführung über drei Jahre jeweils eine Charge pro Jahr für die Follow-up-Studie untersucht wird, könnten für drei Jahre die zusätzlichen Prüfungen (On-going) eingespart werden.

Wie üblich, können die Untersuchungen zur Freigabe einer Produktcharge auch als Startwert für die On-going-Studien herangezogen werden (Spezifikationen sind zu beachten). Damit beginnen die On-going-bezogenen Prüfungen erst ein Jahr nach der Einlagerung.

Im Weiteren empfiehlt es sich, die Produktions- und damit Starttermine möglichst in denselben Zeitraum des Kalenderjahres zu legen. Dadurch ergeben sich in den Folgejahren weitere Synergien durch eine parallele Prüfung.

Geprüft – und dann?

Die Ergebnisse der On-going-Stabilitätsprüfung sind in einem Bericht zusammenzustellen. Dabei sind die aktuellen Ergebnisse mit den Daten zurückliegender Prüfungen, etwa den Follow-up-Studien, zu vergleichen und gegebenenfalls Trendanalysen auszuführen.

Die Resultate sind in den jeweiligen PQR einzubinden und zu bewerten.

Weiterhin ist zu beachten, dass die Ergebnisse der On-going-Untersuchungen der herstellenden Abteilung (intern oder Lohnhersteller) mitgeteilt werden müssen, ebenso wie der für die Marktfreigabe verantwortlichen Sachkundigen Person.

Wie bei Out-of-specification- (OOS-) Ergebnissen im Zuge der Stabilitätsstudien verfahren wird, ist in einer entsprechenden Verfahrensanweisung zu regeln. Verifizierte OOS-Ergebnisse oder Abweichungen sind zu bewerten und der Überwachungsbehörde mitzuteilen. Dabei sind weitergehende Betrachtungen mit einzubeziehen:

  • etwa eine Überprüfung sensibler oder relevanter Bereiche in der Herstellung, im Sinne einer Ursachenforschung und möglicher Übertragung auf andere Chargen/Produkte;
  • eine kritische Überprüfung der ausgewiesenen Haltbarkeit, im gegebenen Fall muss ein Rückruf der betroffenen Produktcharge in Betracht gezogen werden;
  • Maßnahmen zur Fehlervermeidung sind zu diskutieren und umzusetzen (corrective and protective actions, CAPA), in begründeten Fällen ist weiteres Fachpersonal, wie etwa der Stufenplanbeauftragte, mit einzubeziehen.

Bei relevanten Änderungen in der Herstellung sowie festgestellten Abweichungen, beziehungsweise nach Umsetzung der Korrekturmaßnahmen, ist die zeitlich folgende Produktionscharge, zusätzlich zum normalen Rhythmus, durch eine On-going-Studie zu überprüfen. Dabei ist die Auswahl der Prüfparameter situationsbedingt abzustimmen.

Zusammenspiel der Fachabteilungen und externer Dienstleister

Wie der PQR im Allgemeinen, erfordert auch die On-going-Stabilitätsprüfung einen intensiven Informationsaustausch zwischen den verantwortlichen Personen beziehungsweise den jeweiligen Fachabteilungen. Die Verantwortlichkeiten müssen klar geregelt sein. Kommen externe Dienstleister dazu, sind entsprechende Abgrenzungsverträge zu etablieren.

Die Einbindung eines externen Dienstleisters kann für den Inverkehrbringer von Vorteil sein. Greift er auf das bestehende System des Service-Unternehmens zurück, kann eine aufwendige eigene Implementierung vermieden werden. Investitionen und eine weitere Personalbindung entfallen, die Fixkosten werden nicht erhöht. Der Inverkehrbringer kann sich auf seine Kernkompetenzen, wie etwa den Vertrieb, konzentrieren. Alle weiteren Funktionen sind grundsätzlich outsourcebar.

Nachdem nun die Regularien für die On-going-Stabilitätsprüfungen festgelegt sind, bleibt es spannend, die Auslegung der Vorgaben sowie deren Umsetzung in der Praxis zu beobachten und zu diskutieren.
Festzuhalten bleibt, durch sinnvolle und geschickte Planung des Prüfprogramms lassen sich der Aufwand und damit die Kosten für den Inverkehrbringer minimieren.

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