Nitrosamine: Zulassungsinhabern bleiben nur sechs Monate Zeit

02.10.2019 | Dorothee Klöpf
Klöpf

Dorothee Klöpf
Associate Director GxP

Seit vor wenigen Tagen bei einer weiteren Wirkstoffklasse eine Verunreinigung mit Nitrosaminen zu Rückrufen führte, zeigt sich die EMA beunruhigt, wie weit das Spektrum von Nitrosamin-verunreinigten Arzneimitteln reicht und welche Produkte noch anfällig für solche Verunreinigungen sein könnten. Daher will sie künftig von jedem Marketing Authorisation Holder (MAH) für jedes Humanarzneimittel die Versicherung einholen, dass keine Nitrosamine im Fertigprodukt enthalten sind. MAHs sollen für all ihre Produkte binnen der kommenden sechs Monate eine Risikobewertung durchführen.

Nachdem die als möglicherweise krebserregend eingestuften Nitrosamine im letzten Jahr zunächst in mehreren Sartan-haltigen Blutdrucksenkern entdeckt wurden, sind inzwischen weitere Fälle mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA)-Verunreinigungen aufgefallen. Betroffen sind nicht nur Sartan-haltige Produkte, sondern auch das Diabetes-Medikamant Pioglitazon und Ranitidin, ein Wirkstoff gegen Sodbrennen, der sowohl in OTC- als auch in Rx-Arzneimitteln Verwendung findet.

Risikobewertung für alle Arzneimittel gefordert

Gemeinsam ist diesen drei Wirkstoffen, dass es Massenmedikamente sind, die von einer großen Anzahl an Patienten eingenommen werden. Doch weder stammen sie aus dem gleichen Herstellungsbetrieb, noch werden sie auf vergleichbare Art synthetisiert. Derzeit ist daher noch nicht abschließend geklärt, wie die Verunreinigungen im Einzelfall entstehen konnten. Als mögliche Ursachen kommen neben verunreinigten Lösungsmitteln beispielsweise auch unsachgemäße Lagerung oder Transport in Betracht. Im Zuge der Ursachenforschung gab insbesondere die chemische Instabilität des Wirkstoffes Ranitidin Anlass zu der Vermutung, dass verschiedene Umwelteinflüsse Vorstufen von Nitrosaminen im Wirkstoff hervorrufen könnten.

Angesichts der Vielzahl von möglichen Kontaminierungsursachen fordert die EMA daher jetzt von jedem Zulassungsinhaber eine risikobasierte Bewertung seiner Herstellungsprozesse im Hinblick auf eine mögliche Verunreinigung mit Nitrosaminen. Diese Risikobewertung ist für alle chemisch-synthetischen Arzneimittel verpflichtend – unabhängig von Wirkstoff und Herstellungsprozess. Konkret verlangt der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP):

  • Evaluate possibility of nitrosamines being present in every concerned medicine within 6 months
  • Prioritise evaluations, starting with medicines more likely to be at risk of containing nitrosamines
  • Take into account findings from CHMP’s review of sartans
  • Notify authorities of outcome of risk evaluations
  • Test products at risk of containing any nitrosamines
  • Immediately report detection of nitrosamines to authorities
  • Apply for necessary changes to marketing authorisations to address nitrosamine risk
  • Complete all steps within 3 years, prioritising high risk products
     

EMA hat die Zeit für Bewertung und Umsetzung knapp bemessen

MAHs von Humanarzneimitteln bleiben also nur 6 Monate für die Risikoeinschätzung - sehr wenig Zeit für eine Aufgabe, in die bei Bekanntwerden jedes weiteren Falls erneut weitere Risikofaktoren einfließen können. Die EMA arbeitet parallel an einer Leitlinie zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in chemisch synthetisierten Wirkstoffen.

Das Ergebnis der Risikobewertung entscheidet auch darüber, ob noch weitere Schritte notwendig werden: intensivierte GMP-Audits der Lieferkette etwa, Anpassungen der Laboranalytik oder sogar Änderungen am Herstellprozess samt der zugehörigen regulatorischen Folgen. Sie möchten mehr erfahren? Dann sprechen Sie uns an!

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