Excipients-Guideline: Mehr Effizienz für die „formalisierte Risikobewertung“ von Hilfsstoffen

Die Guideline 2015/C 95/02 fordert, dass Arzneimittelhersteller bis zum 21. März 2016 eine formalisierte Risikobewertung all ihrer Arzneiträgerstoffe (Hilfsstoffe) durchführen. Obwohl die Qualität dieser Stoffe über die Zulassungsunterlagen definiert wurde und die Qualifizierung der Lieferanten etablierter Standard ist, tun sich für Inhaber einer Herstellerlaubnis Probleme auf: Bestehende Qualitätsdokumente müssen in das neue Format übertragen werden, und durch die Formalisierung kommen teils neu zu bewertende Aspekte hinzu. Und vor allem: angesichts der Vielzahl der verwendeten Hilfsstoffe, die formalisiert bewertet werden müssen, drängt die Zeit! Eine erfolgreiche Umsetzung der Guideline ist deshalb vor allem eins: eine Frage der Effizienz.

Als „Arzneiträgerstoff“ (Hilfsstoff, Excipient) sind gemäß EU-Richtlinie 2011/83/EG sämtliche Stoffe definiert, die weder Wirkstoff noch Verpackungsmaterial sind. Hiervon nimmt die Guideline 2015/C 95/02 noch jene Stoffe aus, „die zur Stabilisierung von Wirkstoffen hinzugefügt werden, die alleine nicht existieren können“. Damit fällt der Großteil der in pharmazeutischen Unternehmen verwendeten Stoffe – darunter Ethanol, Glycerol, Lactose uvm. – in den Regelungsbereich der Excipients-Guideline. Für sie muss der Inhaber der Herstellungserlaubnis also künftig eine formalisierte Risikobewertung vorlegen können. Vertreter der Überwachungsbehörden haben bereits signalisiert, hierauf bei Inspektionen verstärkt zu achten.

Die formalisierte Risikobewertung laut Guideline 2015/C 95/02 umfasst drei Schritte:

  • Definition einer „angemessenen“ Guten Herstellungspraxis (GMP) für den Hilfsstoff (Kapitel 2)
  • Bestimmung des Risikoprofils des Hilfsstoff-Produzenten (Kapitel 3)
  • Laufende Risikoüberprüfung (Kapitel 4)

Definition einer „angemessenen“ GMP

Für die Definition einer „angemessenen“ Guten Herstellungspraxis empfiehlt die Excipients-Guideline die Berücksichtigung der ICH Q9 (Quality Risk Management). Jeder Hilfsstoff soll dabei im Hinblick auf seine Qualität, seine Sicherheit sowie seine Funktion in eine Risikogruppe eingestuft werden. Zu berücksichtigen sind folgende Aspekte:

  • TSE-Risiko (für Stoffe tierischen Ursprungs)
  • Potenzial viraler Kontaminationen
  • Potenzial mikrobiologischer oder endotoxischer/pyrogener Kontaminationen
  • Potenzial für Verunreinigungen (Ausgangsmaterialien und Herstellverfahren)
  • Sterilität (für sterile Hilfsstoffe)
  • Potenzial für Verunreinigungen aus anderen Verfahren
  • Umweltkontrolle, Lagerungs-/Transportbedingungen
  • Komplexität der Lieferkette
  • Stabilität
  • Verpackung

Viele als Arzneiträgerstoff eingesetzte Produkte werden nur zu einem kleinen Teil in der Pharma-Industrie genutzt. Bei Cellulose etwa entspricht die pharmazeutische Verwendung ca. 0,002 Prozent der Jahresproduktion. Entsprechend gering ist das Interesse vieler Lieferanten, spezielle Anforderungen der pharmazeutischen Industrie umzusetzen. Welcher Standard als „angemessene GMP“ gelten kann, legt der Inhaber der Herstellungserlaubnis in Abhängigkeit vom ermittelten Risikoprofil fest.

Angemessene Standards für die Produktionsqualität können die EU-GMP-Guideline, Teil II (Ausgangsstoffe) oder Teil I (Fertigarzneimittel) bzw. deren Anhänge sein. Aber auch andere Standards der Hilfsstoff-Produktion, etwa nach IPEC-Standard oder nach dem in der Lebensmittelbranche üblichen HACCP-Konzept können begründet sein.

Risikoprofil des Hilfsstoff-Produzenten

Im zweiten Schritt ist das Risikoprofil des Hilfsstoff-Lieferanten zu ermitteln. Dem liegt eine Gap-Analyse zwischen der definierten „angemessenen“ GMP und dem tatsächlichen Produktionsprozess des Hilfsstoffes zugrunde. Der Inhaber der Herstellungserlaubnis sollte „über eine Reihe von Strategien verfügen, die […] bis hin zur Ablehnung der verschiedenen Risikoprofile reichen“, je nach Grad der festgestellten Abweichung und dem Risikoprofil des Hilfsstoffs. Zudem sollte auch eine Kontrollstrategie eingerichtet werden, beispielsweise um zusätzliche Lieferanten-Audits oder Tests zu veranlassen.

Laufende Risikoüberprüfung

Die Bestätigung der angemessenen GMP schließlich erfolgt durch „laufende Risikoüberprüfungen“ (on-going risk-review). Nachgehalten werden sollen unter anderem:

  • Anzahl, Art und Schwere beobachteter Mängel eingehender Hilfsmittel-Chargen
  • Überwachung und Trendanalyse der Qualität
  • Verlust von Qualitätssystem und/oder Zertifizierung des Hilfsstoff-Produzenten
  • Trends bei Merkmalen der Qualität des Arzneimittels mit Bezug auf den Hilfsstoff
  • Organisatorische, verfahrenstechnische oder technische Veränderungen des Hilfsstoff-Produzenten
  • Audits / Re-Audits des Hilfsstoff-Produzenten

Als Folge der Risikoüberprüfung sollte auch die festgelegte Kontrollstrategie überprüft und bei Bedarf angepasst werden.

Für Inhaber einer Herstellungserlaubnis besteht die große Herausforderung aktuell darin, ihre bestehenden Programme zur Überwachung der Hilfsstoff-Qualität in die neue, formalisierte Risikobewertung gemäß Guideline 2015/C 95/02 einzupassen. Die Frist bis zum 21. März 2016 ist für viele Arzneimittelhersteller durchaus anspruchsvoll, denn die Anpassung muss parallel zum Tagesgeschäft erfolgen. Das GMP-Team von Diapharm unterstützt Sie bei Bedarf bei der formalisierten Risikobewertung. Sprechen Sie uns an!

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